13-无菌医疗器械灭菌工艺注册 技术审查指导原则(征求意见稿) 无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查 指导原则（征求意见稿） 一、前言 无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。即便医疗器 械 产 品 是 在 满 足 质 量 管 理 体 系 （ 例 如 YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带 有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。灭菌的目的 就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。 经过灭 菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经 过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活 微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（ SAL ）。对 于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概 率应不超过 10-6。 本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求， 未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申 报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性 文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌 工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使 用。 本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方 面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦 不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其 他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料 注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭 菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断 完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也 将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生 产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备 本指导原则不包括以下情况： 1 ）医疗器械灭菌设备； 2 ） 微生物排除而非微生物灭活的工艺； 3）含动物源性材料的 医疗器械灭菌； 4 ）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺； 5 ）一次 性医疗器械重复使用的灭菌； 6）医疗机构灭菌的重复使用 器械。 三、基本要求 质量管理体系认为灭菌是特殊过程，其过程有效性不 能完全通过后续的产品的检验和测试来验证，因此应在产 品正式灭菌前进行灭菌确认，并在日常履行常规监测和设 备维护。灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌 检验，而是取决于生产过程中采用已得到确认的灭菌工艺 严格的 GMP 管理和良好的无菌保证体系。目前常用的医疗 器械灭菌方法有湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和辐 射灭菌，其开发、验证和常规控制已有相关国家和行业标 准。 （一）常用灭菌方法概述 灭菌方法 项目 湿热灭菌 干热灭菌 环氧乙烷灭菌 环氧乙烷的环状结构断 裂与菌体内蛋白质上的氨 利用高温使得微生物细胞 蛋白质凝固变性导致微生物 原理 利用高温使微生物细胞成 的蛋白质、核酸、细胞壁和 分产生非特异性氧化而被破 细胞膜破坏 , 达到灭菌的目 坏，达到灭菌目的。 的。 基-NH2，羧基-COOH， 羟 基 -OH ， 巯 基 -SH 活 性基团烷基化作用，使酶 代谢过程发生障碍，从而 破坏菌体的新陈代谢，达 到灭菌的目的。 控制参数 影响因素 温度、压力、暴露时间 温度、暴露时间或传送速 环氧乙烷浓度、时间、 度、 温度、湿度、压力 产品包装形式、产品结 产品包装形式、产品结 产品包装形式、产品结 辐射灭菌 主要 利用 高能 射线 照射 后发生的电离作用和化学 作用，其次是水分经辐射 发生电离作用而产生各种 游离基和过氧化氢再与细 胞内其它物质作用，破坏 微生物代谢，从而导致微 生物细胞死亡，达到灭菌 目的。 剂量 材质 、产 品 装 载 、 微生 构、温度分布、材质、产品 构、温度分布、材质、产品 构、材质、产品装载、温 物数量种类、介质（如含 装载、热穿透能力、蒸汽质 装载、热穿透能力、微生物 度分布、微生物数量种类 量、微生物数量种类 数量种类 水量、含氧量等） 灭菌方法 项目 灭菌因子 湿热灭菌 湿热（饱和蒸汽、过热 水、空气蒸汽混合气体） 干热灭菌 干热（空气） 环氧乙烷灭菌 辐射灭菌 纯环氧乙烷或 钴 60 、 铯 137 、 X 射 环氧乙烷混合气体 线、电子束 部分材料（如 PVC ）如 材料影响 需要能耐受高温高湿 需要耐受高温 灭菌剂对材料物理、化 学、生物安全性的影响 脆化、变色、产生气味、 硬化、软化、化学抗性的 增强或减弱和熔融温度的 增加或降低 灭菌过程参数（时间、温 灭菌过程参数（时间、温 灭菌过程参数（时间、 最大 可接 受 剂 量、 灭菌 度、压力等）及允差、预处 度、热气流速等）及允差、 浓 度 、 压 力 、 温 度 、 湿 剂量以及监测位置 主要特征参 数 理达到的温度以及移入灭菌 预处理要求（若采用）、腔 度）及允差、预处理要求 柜的所需时间（若采用）、 体 最 低 最 高 温 度 及 监 测 位 （若采用）、解析（若采 蒸汽干燥度、灭菌腔体内最 置。 用）、灭菌周期（包括处 低最高温度及监测位置。 理 、 EO 注 入 、 换 气 等）。 灭菌方法 项目 湿热灭菌 干热灭菌 环氧乙烷灭菌 辐射灭菌 ① 符合相关法规的安全性 ① 设备的识别；②符合相 ① 设备部件及材料；② ① 辐射装置 及特征； ② 要求如压力容器；②泄漏接 关法规的安全性要求；③手 符合相关法规的安全性要 辐射源及源活度③传输系 受水平；③材料要求；④对 册和操作指南；④设备部件 求；③环氧乙烷和其他气 统路径和速度；④辐射容 过程变量进行监测、记录和 不得产生污染；⑤公用实施 体进入柜室的方式；④蒸 器 尺 寸 、 材 料 和 构 造 ； 设备主要特 控制；⑤设备安装要求如蒸 的 要 求 ； ⑥ 冷 却 和 排 气 方 汽质量；⑤公用实施的要 ⑤ γ 源位置指示方式；⑥ 征 汽质量、过滤、隔离、最大 式、循环方式；⑦对过程变 求；⑥对过程变量进行监 异常时源自动回位和自动 和最小压力；⑥报警功能⑦ 量进行监测、记录和控制； 测、记录和控制；⑦控制 停止（电子束方式自动停 控制程序可靠性。 ⑧控制程序逻辑准确性。 程序逻辑准确性。 止）；⑦控制程序逻辑准 确性⑧符合相关法规的安 生物指示物 灭菌残留 产品放行 包装要求 嗜热脂肪地芽孢杆菌 无 参数放行或生物指示物无 萎缩芽孢杆菌 无 参数放行或生物指示物无 全性要求； 萎缩芽孢杆菌 不建议使用生物指示物 EO、ECH、EG 无 参数放行或生物指示物 灭菌 剂量 放行 ， 同 时满 菌 结 果 与 参 数 结 合 方 式 放 菌 结 果 与 参 数 结 合 方 式 放 无菌结果与参数结合方式 足监管的要求。 行，同时满足监管的要求。 耐压（若适用）、耐湿、 行，同时满足监管的要求。 耐高温，易热穿透 放行，同时满足监管的要 求。 需透气，允许蒸汽、空 耐辐射的材料 灭菌方法 项目 湿热灭菌 干热灭菌 耐高温，易热穿透 环氧乙烷灭菌 气、环氧乙烷的穿透 一些材料可能会在灭菌 几个月后性能发生改变； 首先要考虑材料的最高工 辐射灭菌 考虑材料的强度、颜 首 先 要 考 虑 材 料 的 热 变 某些材料可能在一段时间 色 、 清 晰 度 和 生 物 相 容 适用材料评 作温度、较高支持温度或热 形 、 玻 璃 化 转 变 、 熔 点 温 后恢复正常；也有可能增 性。辐射对材料的影响可 价 变形温度，明确材料灭菌可 度，明确材料灭菌可接受温 加拉伸性能和减少弹性系 能不立即显示出来，需要 接受温度。 度。 数，另外添加剂或增塑剂 考虑加速老化求的材料适 可能会显著影响环氧乙烷 合性的初步特征。 相关标准 GB 18278.1-2015 灭菌适合性。 YY/T 1276-2016 《 医 GB 18279.1-2015 GB 18280.1-2015 《医疗保健产品灭菌 湿热 疗保健产品干热 - 医疗器械 《医疗保健产品灭菌 环 《医疗保健产品灭菌 辐射 第 1 部分：医疗器械灭菌过 灭菌过程的开发、确认和常 氧乙烷 第 1 部分：医疗 第 1 部分：医疗器械灭菌 程的开发、确认和常规控制 规控制要求》 要求》 器械灭菌过程的开发、确 过程的开发、确认和常规 YY/T 1263-2015 《适 认和常规控制要求》 YY/T 1265-2015 《适 用于干热灭菌的医疗器械的 用于湿热灭菌的医疗器械的 材料评价》 GB 18279.2-2015 控制要求》 GB18280.2-2015 《医疗保健产品灭菌 环 《医疗保健产品灭菌 辐射 灭菌方法 项目 湿热灭菌 干热灭菌 环氧乙烷灭菌 辐射灭菌 第 2 部分：应用指南》 氧乙烷 第 2 部分：应用 指南》 材料评价》 YY/T 1267-2015 《适用于环氧乙烷灭菌的 医疗器械的材料评价》 GB 18280.3-2015 《医疗保健产品灭菌 辐射 第 3 部分：剂量测量指 南》 YY/T 0884-2013 《适用于辐射灭菌的医疗 保健产品的材料评价》 （二）灭菌确认 灭菌确认的目的是形成文件化的证据表明某一特定过 程能够持续地生产出符合无菌保证水平要求的产品。用已 确认的灭菌过程灭菌后的产品宜能满足与产品安全性和有 效性相关的预定的规格和质量特征。宜按照批准的书面文 件（方案）进行过程确认，该书面文件包括在测试开始前 规定的接收准则。该文件宜由灭菌专家评审。确认要素有 安装鉴定、运行鉴定、性能鉴定。 实施适当的灭菌确认、精确地控制灭菌过程，不是产 品无菌及符合预定用途的唯一可靠保证。还应考虑如下方 面： a) 使用的原料和/或组件的微生物状况； b) 用于产品的清洁和消毒程序的常规控制和确认； c) 产品制造、装配和包装环境的控制； d) 设备和过程的控制； e) 人员及其卫生的控制； f) 产品的包装方式和包装材料； g) 产品的储存条件。 灭菌过程的开发、确认和常规控制包含了数个不连贯 但相关的活动，例如：校准、维护、产品定义、过程定义 安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。本部分所要求的活动按 照一定的次序组成在一起，但并不要求这些活动实施的顺 序与它们出现的顺序一致。开发和确认的程序可能是反复 实施的。 本指导原则列举了注册申报资料中关于生产企业灭菌 工艺研究需提供的灭菌确认相关内容，但不仅限于所列内 容。 1.湿热灭菌确认 湿热灭菌确认主要通过以下几个步骤： 1.1 主要的准备工作：从待灭菌的产品组合中选择最 难灭菌的产品，在产品中确定最难灭菌的位置放置生物指 示物制作成过程挑战装置。 1.2 湿热灭菌的常见类别：饱