无菌医疗器械加工技术 一、基本概念 n 1、无菌：产品上无存活微生物的状态 n 2、无菌加工：在受控的环境中进行 产品的无菌制备及产品的无菌灌装。 该环境的空气供应、材料、设备和人员 都得到控制，使微生物和微粒污染控制 到可接受水平。 二、什么是无菌 n “无菌”的理论定义 – 完全无生物存在 – 绝对条件 n “无菌”的实际定义 – 经生长和繁殖证明无生物 – 普遍接受的标准是，微生物存活的概率达到10-6，即保 证一百万个已无菌产品中中存活的微生物数低于一。 n FDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求： – 将产品中的污染菌降至一个 菌以下，并在此基础上使产 品的无菌安全系数再增加六 个对数单位 n USP、欧洲药典、BP及中国药典现行版： –所采用的工艺和监控措施应能确保 无菌保证水平小于10-6 n 某产品批量为1万瓶，10ml安瓿，每瓶1000个孢 子，D121=1分钟，不同灭菌时间下的结果？ 灭菌时间 每批孢子总数 污染品概率 每瓶孢子数 每瓶中存活概率 0 103×104=107 103 1 106 102 2 105 101 3 104 整批污染 100=1 产品为污染品 4 103 十分之一 10-1 十分之一 5 102 百分之一 10-2 百分之一 6 101 千分之一 10-3 千分之一 7 100=1 万分之一 10-4 万分之一 8 10-1 十万分之一 10-5 十万分之一 9 10-2 百万分之一 10-6 百万分之一 n 灭菌3分钟，从批看，所有产品有菌，100%污染。从每一 瓶看，有1个菌，二者等同； n 灭菌4分钟，从批看，批产品孢子总数为1000个，有一瓶 应是无菌的，污染概率10-1。从每瓶看，也是10-1。 n 灭菌6分钟时，从整批看，还有10个菌，分布在10瓶中， 污染品为10，因批量为一万，污染概率为千分之一。从每 瓶看，二者等同； n 灭菌8分钟时，从整批看，根据计算还有十分之一个菌， 分布在一万瓶中，污染概率为十万分之一。从每瓶看，二 者等同； n “每批产品中，污染品的数量不得超过一百万分之一” 或“一瓶产品中微生物存活的概率低于百万分之一”， n 这二种提法只是无菌合格标准的不同表述方式。 三、无菌产品和制造工艺分类 n 无菌产品的分类： n 最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺生产的产品 n 非最终灭菌产品：部分或全部工序 采用无菌生产工艺的产品 n 无菌制造工艺分类： n 最终灭菌工艺：先将产品的各个部件（产品，容器和密 封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后 让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学 灭菌或辐射灭菌）。 n 无菌生产工艺：药品的各个部件（产品，容器和密封件） 分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产 品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。 四、无菌（最终灭菌）医疗器械标准体系 和基本要求 n 器械标识“无菌”的通用要求 – 标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：最终灭菌医疗 器械的要求(YY 0615.1-2007) – 标示“无菌”医疗器械的要求第2部分：无菌加工医疗 器械的要求(YY 0615.2-2007) 五、产品无菌性形成的基本原则 n 随着产品的品种及工艺的开发，可最终灭菌产品首选的办 法是最终灭菌，保证产品的无菌特性； n 当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造 条件，使灭菌成为可行； n 非最终灭菌无菌灌装工艺的基本特征是：低安全+高成本， 应尽可能避免采用； n 不得以化学的硬指标来压无菌的软指标； n 无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。 六、最终灭菌产品的生产 厂房 n 设计 ﹡避免多余的进口 n 洁净区域 ﹡洁净区内所有暴露的内表面应平整光滑、密封、无裂缝 ﹡不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便 于清洁 ﹡无移动门 ﹡管道系统： ﹡水池和排水：机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净区内 的地漏应设水封，防止倒流。 环境卫生 n 洁净区 ﹡频率 ﹡ SOP n 消毒剂 ﹡定期更换 ﹡监测微生物污染 ﹡稀释、储存和加满 n 熏蒸 n 监测 ﹡微生物和微粒 人员 n户外便装 n与级区相适应 ﹡ D级区（10万级） -头发、胡须和鞋子 ﹡ C级区（万级） -头发、胡须 -能包住手腕和脖子和外套 -无纤维脱落 ﹡ B级区（百级） -口罩、手套 n衣服的清洗和更换 人员 n 洁净区内人员数应尽可能少 ﹡检查和控制 n 常规培训 ﹡生产 ﹡卫生 ﹡微生物 ﹡洁净区以外的员工 n 动物组织和微生物培养 n 卫生和洁净度 ﹡污染物 ﹡健康检查 n SOPs : 更衣和清洗 n 首饰和化妆品 n n n n n n 公用设施、设备 送风： 空调系统（HVAC） ﹡在正压状态下过滤空气的产生和供应 ﹡气流型式 ﹡送风失常 ﹡压差的监测和记录 传送带:除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器） 以外，传送带不得穿越百级或万级区与更低级别洁净 区的隔离墙 设备的有效灭菌 保养与维修 有计划的保养、验证和监测 水处理系统 厂房HVAC系统 n 有效地阻止室外的污染侵入室内 – (或有效地防止室内污染逸至室外) – （主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等） n 迅速有效地排除室内已经发生的污染 –（主要涉及到室内的气流组织） n 控制污染源，减少污染发生量 –（主要涉及到发生污染的设备和进入的人 –与物的净化） 环境监测 n 微生物方面 ﹡空气 ﹡表面 ﹡人员 n 物理要素 Ø 悬浮粒子 Ø 压差 Ø 换气次数 Ø 过滤器的完好性 Ø 温度/湿度 生产加工 n n n n n 将污染风险降至最低 无不当的物质存在，如：活的微生物 尽量减少活动 ﹡操作人员的活动 温度/湿度 水源和制水系统 ﹡监测 ﹡记录 ﹡纠偏措施 生产加工 n n n n 含菌量的测定 ﹡原材料 ﹡中间物料 内包装材料、材料和容器 ﹡产生纤维 ﹡清洁后无再次污染 ﹡标明状态 ﹡在无菌区域内使用的物料都经过灭菌 气体经除菌过滤器过滤 验证 ﹡新工艺 ﹡再验证：定期和变更之后