药品包装用复合膜系指用于药品包装的各种塑料与纸、金属通过粘合剂组合 而成的膜。复合膜中的残留溶剂指原辅料和生产过程中使用的,但在生产工艺过 程中未能完全除去的有机挥发物。根据国家药包材标准,药包材中有机溶剂的残 留量应符合各品种项下的规定,苯类物质不得检出。需要检测的溶剂种类,应根 据产品配方工艺特点确认。故本试验结合包装材料的生产工艺以及气相色谱质谱 分析对 11 中有机溶剂进行定量分析,对苯类物质进行限度检查。检验方法灵敏 稳定,结果准确可靠。 1. 仪器与试验条件 Agilent 7980B 气相色谱仪,FID 检测器,检测器温度 220℃,进样口温度 200℃,载气为氦气,采用恒流模式,流速 2ml/min,氢气流速 50 ml/min,空气 流速 450 ml/min,尾吹气 25ml/min,DB624 毛细管色谱柱(60m×0.32mm×1.8μm), 采用线性程序升温(40℃,维持 10mins,以 2℃/min 升至 60℃维持 5mins,以 5℃/min 升至 98℃维持 6mins,30℃/min 升至 200℃维持 20mins),分流比 10: 1,Empower 化学工作站。 Agilent 7697A 顶空进样系统,平衡时间 60mins,循环时间 80mins,压力 平衡时间 0.5mins,顶空温度 100℃,定量环温度 110℃,传输线温度 120℃,振 摇程度 5,进样量 1ml。 2. 试剂与样品 N,N -二甲基乙酰胺为分析纯,丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙 醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醚、苯、甲苯、乙苯、 邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯为气相标准品,样品由包装材料供应商提供。 3. 样品与对照品制备 样品 取内表面积为 0.02m2 的复合膜样品,快速裁剪成 1cm×3cm 的小条并 装填至 20ml 顶空进样瓶中,迅速密封,即为样品。 对照品 苯及苯类物各约 400mg 加 N,N -二甲基乙酰胺定容至 100ml,作为 苯类物对照品溶液;其它溶剂(丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、 乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醚)各约 200mg 加 1ml 苯 类物对照品溶液,再加 N,N -二甲基乙酰胺稀释至 100ml,作为对照品溶液。用 5μl 毛细管吸取对照品溶液放入装有 0.02 m2 空白复合膜的顶空进样瓶中,迅 速密封,作为对照品。 4. 有机溶剂种类确定 使用气相色谱四极杆质谱联用仪对样品中含有的有机溶剂进行鉴别,检测出 样品中含有的有机溶剂包括:丙酮、乙酸乙酯、异丙醇和乙醇,结合供应商提供 的样品生产中使用的有机溶剂声明,需要检测和控制的残留溶剂包括:丙酮、乙 酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁 醇、丙二醇甲醚。由于国家标准中规定不得检出苯类物质,所以对此检验方法对 苯类物(苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯)的检验能力进行确 认。 5. 系统适用性试验 在上述色谱条件下,连续分析对照品溶液 3 次,理论塔板数均不低于 60000, 峰面积 RSD 均小于 4%,保留时间 RSD 均为 0%。 6. 专属性 在上述色谱条件下,分析对照品和样品,各组分完全分离,分离度大于 1.5。 图 1 对照品溶液色谱图 图 2 样品色谱图 7. 检出限&定量限 在上述色谱条件下,确认 0.01 mg/m2 苯类物质的信噪比,结果均大于 20: 1,远远大于检出限(信噪比 3:1)。 在上述色谱条件下,确认各待测溶剂(丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙 醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醚)定量限, 各溶剂浓度为 0.1 mg/m2 时,满足信噪比,准确度以及精密度的要求,确定各待 测溶剂的定量限 0. 1 mg/m2。 8. 准确度 在样品中分别添加定量限、100%、150%浓度的待测溶剂,在上述色谱条件下 检测各溶剂的回收率。结果显示各溶剂的平均回收率为 85%-116%。 9. 精密度 不同日期由不同人员各制备 3 份平行样品,使用不同仪器不同批号色谱柱对 其进行检测,计算待测组分总含量的 RSD 为 8%。 10. 线性 制备定量限、4 mg/ml、8 mg/ml、16 mg/ml、20 mg/ml 5 个浓度的待测溶 剂线性溶液,在上述色谱条件下分析,以峰面积为纵坐标,对照品浓度为横坐标 进行线性回归。结果显示各线性范围内,待测物峰面积与浓度呈良好的线性关系。 结果见表 1。 表 1 线性与线性范围 待测色谱峰 线性方程 r 甲醇 Y=253.6033X -0.7135 0.9998 乙醇 Y=370.9258X -4.8343 0.9998 丙酮 Y=391.8647X +0.1797 0.9996 异丙醇 Y=403.5785X-0.7608 0.9998 正丙醇 Y=258.0579X-2.0365 0.9998 2-丁酮 Y=479.5148X+4.8960 0.9996 乙酸乙酯 Y=320.4899X+4.4560 0.9996 丙二醇甲醚 Y=286.2461X-7.7430 0.9996 丁醇 Y=486.2842X-11.4889 0.9995 乙酸丙酯 Y=406.1150X+4.2625 0.9997 乙酸丁酯 Y=441.0636X+2.5534 0.9997 线性范围 0.4-5mg/ml 11. 溶液稳定性 制备样品溶液和对照品溶液,置于顶空瓶中室温保存,分别于 0h、24h 和 48h 进 样运行。结果显示样品以及对照品溶液室温条件下,保存顶空瓶中 48h 稳定。 12. 讨论 含量测定方式选择 采用对照品外标法进行定量分析,发现由于对照品和样 品的气固平衡状态不一致,平衡常数有很大差异,导致方法的准确度不满足要求。 改进检验方法使用标准添加方式,使对照品与样品的气固平衡状态一致,结果显 示改进后的检验方法有良好的准确度。 对照品加入方式 由于检验方法利用气固平衡原理测定固体包装材料中的有 机溶剂,所以对照品需要加入到顶空瓶后完全挥发,尝试使用微量注射器将 5μl 混合对照品注入顶空瓶,结果显示此种方式对照品容易损失,导致结果检验不准 确。改进加入方式,使用 5μl 毛细管吸取混合对照品后放入顶空瓶,改进之后 解决了对照品损失问题,使检验方法可操作性更强。 参考文献: 1、国家药包材标准 YBB 00312004-2015 包装材料溶剂残留量测定法 2、中国药典 ChP2020 四部通则 0861 残留溶剂测定法 3、美国药典 USP<1467> Residual Solvents-Verification of Compendial Procedures and Validation of Alternative Procedures。

pdf文档 顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残留量

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