ASTM E3219-25 基于健康的暴露限值（HBEL）推导指南（中文）

3.0 冒牌货 2025-12-17 43 2.45MB 33 页 300质量币

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本国际标准是根据世界贸易组织技术性贸易壁垒委员会（TBT）发布的《关于制定国际标准、指南和建议的原则的决定》中确立的国际公认标准化原则制定的。

Designation:E3219-25

国际的

标准指南

基于健康的风险暴露限值（HBELs）的推导

本标准采用固定编号E3219发布；紧随编号后的数字表示发布年份。

原始采纳年份，或在修订情况下，末次修订年份。括号内数字表示末次重新批准年份。

上标ε(e)表示自上次修订或重新批准以来的编辑变更。

1. 范围

1.1 本指南阐述了整合性解读活性药物成分（API）所有

数据的科学程序，该过程需综合考虑研究的充分性、相关

性、可靠性、有效性以及化合物特异性特征（例如效价、

毒理学特征和药代动力学），最终得出API的数值。该数

值将用于同一生产设施中不同产品生产期间交叉污染的质

量风险管理（ICH Q9）的后续分析。

1.2 本指南阐述了计算和记录基于健康的风险暴露限值

（HBEL）的一般性指导原则。该指南应作为相关合格专

家HBEL 推导的参考依据，并尽可能统一不同方法和术

语。

1.3 本指南适用于计算和记录API（包括生物制品）、中

间体、清洁剂、辅料及其他用于清洁验证与确认的化学品

（即试剂、生产残留物等）的 HBEL（指南 F3127 和E

3106）。适用范围涵盖生产设备和医疗器械表面的清洁与

交叉污染，但不包括可浸出物 /可提取物（21 CFR

211.67、21 CFR 610.11、21 CFR 820.70 及21 CFR

111.27）。即将发布的ICH Q3E指南将针对生产设备中的

可浸出物/可提取物进行规范。

1.4 本指南中的原则亦可作为制定职业暴露限值的依据。

1.5 本指南中的原则可应用于小分子或大分子药物以及

分离药物中间体的开发与商业化生产过程中。

1.6 必要时（例如因存在差异），可针对特定暴露途径

（如口服、吸入和肠胃外途径）设定后续产物 HBEL 值。

！本指南由ASTM委员会E55药品和生物药品生产管辖，由测量系统和分析分委

员会E55.14直接负责。

现行版本于2025年3月15日获批，2025年6月发布。最初于2020年获批，上一版本E3219-20

于2020年获批。DOI：

10.1520/E3219-25.

若制剂的每日剂量并非针对50公斤标准成人体重，而是调

整为适用于体重较低的目标人群，则需考虑生物利用度差

异及特定患者群体（例如儿童）的适应性。

1.7 本指南的主要目的是确保通过药品暴露于活性物质

和中间体残留的人类患者的安全性。本指南的一般原则也

可适用于兽用药品的生产。然而，可能存在某些独特的毒

理学和药理学物种特异性差异，例如代谢和敏感性，以及

本指南未涉及的假设因素，如兽药的体重。

1.8 本指南可单独使用，亦可与ASTM国际发布的其他E

55标准联合使用。

1.9 单位——以国际单位制（SI）值为标准，本标准不

包含其他计量单位。

1.10

本标准不声称涵盖其使用过程中可能涉及的所有

安全问题。用户有责任在使用前建立适当的安全、健康及

环境规范，并评估相关法规限制的适用性。

1.11

本国际标准是根据世界贸易组织技术性贸易壁垒

（

TBT

）委员会发布的《关于制定国际标准、指南和建议

的原则的决定》中确立的国际公认标准化原则制定的。

2. 参考文献

2.1 ASTM

标准：

E29测试数据中有效数字的使用规范以确定是否符合技术要

求

E1262中国仓鼠卵巢组织实验操作指南

细胞/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

²For 如需参考ASTM标准，请访问ASTM网站，www.astm.org ，或联系ASTM客

户服务部，电话：www.astm.org/contact 。如需

了解

ASTM

标准年鉴的卷信息，请参

阅

ASTM

网站上标准的文件摘要

页。

E3219-25

基因突变检测

E3106基于科学和基于风险的清洁工艺开发和验证指南

E3263制药设备和医疗器械残留物目视检查资格评定方法

医疗器械用材料的提取F619实践

F719兔源原发性材料试验方法

皮肤刺激

F748材料和器械生物试验方法的选择实践

F750急性全身毒性评价方法

小鼠全身注射材料提取物

F756血溶特性评价方法学

材料

F763短期肌肉内筛查实践

植入式医疗器械材料

F813医疗器械材料直接接触细胞培养评价方法

琼脂扩散细胞培养筛选的F895测试方法

细胞毒性

F981肌肉和骨组织评估实践

对长期植入材料的反应

医疗器械

F1408植入物皮下筛查试验操作规程

材料

F1439水生生物活性测定的终身执行指南

植入材料的致瘤潜能

F1903体外细胞对颗粒物反应检测方法

F1983选定组织效应评估实践

用于植入物应用的可吸收生物材料

F2382循环血液评估的检测方法

部分血栓接触医疗器械材料

玻普汀时间

F2808膝后（BTK）测试方法

产品皮肤刺激反应评价试验

与皮肤反复或长期接触的材料

血小板和白细胞计数的实验方法——体外法

用于心脏血液相容性评估的测量方法

血管材料

F2901评估潜在神经功能障碍的测试选择指南

医疗器械的轮辐毒性

F3127清洁工艺验证指南

医疗器械的生产

2.2 ISO

标准：

ISO 10993-1医疗器械生物学评价-第1部分：风险管理框架下

的评价与试验

过程

ISO 10993-4医疗器械生物学评价-第

4：与血液相互作用的试验选择

ISO 10993-6医疗器械生物学评价-第

6：植入后局部效应检测

³Available 美国国家标准协会（ANSD)，25W.43rd 街4楼，纽约，纽约州10036，http://www.ansi.

org 。

ISO 10993-10医疗器械生物学评价第10部分：皮肤致敏试验

ISO 10993-11医疗器械生物学评价

第11部分：全身毒性试验

ISO 10993-17医疗器械生物学评价

第十七部分：医疗器械的毒理学风险评估

选民

ISO 10993-23医疗器械生物学评价第23部分：刺激试验

ISO 17664医疗保健产品处理-信息

由医疗器械制造商提供用于

医疗器械加工

2.3 ICH Guidelines:⁴

ICH M7（R2）指南：药品中DNA反应性（致突变性）杂质

的评估与控制

限制潜在致癌风险——问题与答案

答案

ICH M7（R2）增编《原则》的适用

ICH M7《化合物特异性计算指南》

可接受摄入量

ICH Q3A（R2）新原料药中的杂质

ICH Q3B（R2）新药产品中的杂质

ICH Q3C（R9）杂质：残留溶剂指导原则ICH Q3D（R2）元

素杂质指导原则

ICH Q9（R1）质量风险管理

ICH S9抗癌药物的非临床评估

临床试验

2.4

联邦法规： ⁵

21 CFR 111.27对于您使用的设备和器具，适用哪些要求？

21 CFR 211.42(d)设计与施工特征

21 CFR 211.46(d)通风、空气过滤、空气加热和

冷却

21 CFR 211.67设备清洁和维护

21 CFR 211.176青霉素污染

21 CFR 610.11一般安全

21 CFR 820.70生产和过程控制

2.5

其他文件：

世卫组织 2021附件2：纳入时需考虑的要点

基于健康的暴露限值（HBELs）在清洁验证中的应用，TRS

10336

3. 术语

3.1

定义：

3.1.1

可接受日暴露量，

ADE

，

——这个基于健康暴露限值

（

HBEL

）的术语与允许日暴露量（

PDE

）同义；详情参见

HBEL

。

3.1.2 积累，指生物体或其部分中某种物质含量的逐步增加

4可从人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）获取，ICH秘书处，9，che-

min des Mines，P.O.Box 195,1211 Geneva 20，Switzerland，http://www.ich.org .

5可从 U.S.Government 印刷办公室，文件主管，732 N. Capitol获取华盛顿特

区西北部 http://20401-0001，www.access.gpo.gov .

⁶Available 来自世界卫生组织（WHO），Avenue Appia 20,1211 Geneva 27，Switzerland，https://

www.who.int .

E3219-25

该现象发生的原因是，重复给药通过所有暴露途径的摄入

速率超过了机体清除该物质的能力，最终导致稳态组织浓

度高于单次给药所致浓度。

3.1.3 调整因子；AF，n——定量风险评估中使用的数值

因子，用于表示或允许将特定实验室物种或暴露人群所观

察到的暴露浓度及其相关健康结局的外推、不确定性或变

异性，推算至目标人群的暴露浓度（例如从动物到人类患

者，以及短期暴露至慢性暴露），该浓度与相同递送剂量

ASTM E3219-25 基于健康的暴露限值（HBEL）推导指南（中文）

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