配液单元清洁工艺的开发

VIP免费
3.0 大傻蛋 2026-06-29 2 2.3MB 7 页 50质量币
侵权投诉
)
12
(
56 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2025,
· · 中国医药工业杂志
1576
本公司血浆蛋白综合利用生产车间使用分布式
控制系统 (distributed control system，DCS)加Batch
批处理控制功能的自动化控制系统 [1]，制备在研产
品和临床样品。由于缺乏对该自动化系统控制的管
罐进行清洁验证的经验，故以不接触蛋白的配液单
元不锈钢管罐的清洁工艺为基础，开发生物制品配
液单元原位清洗 (in situ cleaning，CIP)的清洁程序，
旨在为后续生产同步开展的清洁验证及其他接触蛋
白的管罐系统清洁工艺提供数据支持。
清洁工艺开发包括清洁程序、清洁前时效、清
配液单元清洁工艺的开发
周志军 #，汪菲菲 #，黎  丽，赵  颖，刘  宇，韩  韧 *
(国药集团武汉生物制药有限公司科研开发部，湖北武汉 430207)
摘要 ：为开发生物制品配液单元原位清洗 (CIP)的清洁程序，本研究分两阶段进行优化。第一阶段去除原程序中注射用水
清洗的蓄水步骤，对 5个管罐清洁后取样全检，随后连续 3 d 每日测微生物限度，重复 3轮。以 3轮清洁保持时间最小值
为清洁后时效。第二阶段将优化程序拆分为生产后 CIP(纯化水预清洗 +碱清洗 )和生产前 CIP(纯化水 +注射用水清洗 )，
选择代表性罐及最难清洁物，经预设污物保留时间、挂碱保留时间、清洁后保持时间后取样检测，重复 2轮。最终确定清
洁工艺参数 (CIP 程序、清洁前时效、挂碱保留时间及清洁后时效 )，用于生产过程中的同步清洁验证。
关键词 ：生物制品 ；配液单元 ；清洁工艺 ；原位清洗 ；清洁前时效 ；挂碱保留时间 ；清洁后时效
中图分类号 ：
TQ460 ；
TQ464 文献标志码 ：
A 文章编号 ：
1001-8255(2025)12-1576-07
引用 ：周志军 , 汪菲菲 , 黎 丽, 等．配液单元清洁工艺的开发 [J]．中国医药工业杂志 , 2025, 56(12): 1576-1582．DOI ：
10.16522/j.cnki.cjph.2025.12.012
Development of Cleaning Process for Solution Preparation Unit
ZHOU Zhijun#, WANG Feifei#, LI Li, ZHAO Ying, LIU Yu, HAN Ren*
(Scientic Research and Development Dept., Sinopharm Wuhan Biopharmaceuticals Co., Ltd., Wuhan 430207)
ABSTRACT: To develop the cleaning procedure for in situ cleaning(CIP) of solution preparation unit in
biopharmaceutical production, this study optimized the process in two phases. In the rst phase, the water storage step for
water for injection cleaning in the original procedure was eliminated. After cleaning 5 tanks and pipelines, full inspections
were performed on the collected samples. Subsequently, microbial limit tests were conducted daily for 3 consecutive
days, and this entire process was repeated for 3 rounds. The minimum value of the post-cleaning hold time across the 3
rounds was dened as the post-cleaning hold time. In the second phase, the optimized procedure was divided into two CIP
processes: post-production CIP(pre-cleaning with puried water + alkaline cleaning) and the pre-production CIP(cleaning
with puried water + water for injection). Representative tanks and the most dicult-to-clean components were selected.
Sampling and testing were carried out after adhering to the preset dirt hold time, alkaline hold time, and post-cleaning hold
time. This phase was repeated for 2 rounds. Finally, the key parameters of the cleaning process(including the CIP procedure,
pre-cleaning hold time, alkaline hold time, and post-cleaning hold time) were determined for use in the concurrent cleaning
validation during production.
Key Words: biopharmaceutical product; solution preparation unit; cleaning process; in situ cleaning; pre-cleaning hold
time; alkaline hold time; post-cleaning hold time
#对文章贡献等同。
收稿日期
： 2025-08-04
作者简介
：周志军，研究员 , 从事血液制品的研发工作。
汪菲菲，助理研究员 , 从事血液制品的研发工作。
通信作者
：韩 韧，副研究员 , 从事血液制品研发和生产工作。
) · ·
12
(
56 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2025,
中国医药工业杂志 1577
洁后时效、清洁频次的确定。清洁前时效指清洁验
证中管罐系统使用后的最短污染保持时间 (dirt hold
time，DHT)；清洁后时效指清洁验证中管罐系统
清洁后的最短清洁状态保持时间 (clean hold time，
CHT)；清洁频次指 2批产品生产之间清洁程序的运
行次数，由清洁前时效、清洁后时效和挂碱保留时
间(alkali hold time，AHT)来确定 [2]。本车间配液
单元的不锈钢管罐系统采用 CIP 清洁程序，通过与
CIP 站协同作用，完成对罐体和管道的清洁。供应
商提供的原始 CIP 程序需依次运行 4个模块 ：模块
1为纯化水 (puried water，PW)预清洗 (吹扫 +喷
淋洗 +吹扫 )，用以去除水溶性污染物 ；模块 2为
2％氢氧化钠溶液洗 (蓄碱洗 +喷淋洗 +吹扫 )，用
以去除可经碱裂解的污染物 ；模块 3为PW 再清洗
(吹扫 +蓄水洗 +喷淋洗 +吹扫 )，用以去除残留污
染物和碱液 ；模块 4为注射用水 (water for injection，
WFI)清洗 (蓄水洗 +喷淋洗 +吹扫 )，用以去除
PW 残留。通过罐体运行确认中的核黄素喷淋试验
观察到，喷淋球的喷淋洗能够清洁到罐体的所有内
表面 ；模块 2、3蓄水或蓄碱的目的是覆盖罐底的搅
拌桨，因此在模块 3运行完成后，整个罐体为 PW
清洁状态。鉴于 WFI 的成本是 PW 的2～5倍[3—4]，
故考虑优化初始的连续式 CIP 程序，即去除模块 4
的蓄水洗步骤，并按照 WFI 的质量控制标准进行最
终淋洗水水样的清洁验证相关检测 [目测检查，以
及pH 值、电导率、细菌内毒素、总有机碳 (total
organic carbon，TOC)、微生物限度的检测 (以下简
称“全检”)]，以验证清洁效果，进行 CIP 程序的
第一次优化。继而对 CHT 进行初次摸索 (1～3 d)，
在获得初步数据后再次优化 CIP 程序，以减少不同
生产批次之间的清洁频次。即将优化的 CIP 程序分
为生产后 CIP(以下简称“碱洗”)+AHT+ 生产前
CIP(以下简称“水洗”)3个部分，通过风险评估选
出代表性管罐及对应的最难清洁物，采用全罐喷淋
的方式来模拟设备污染状态，进行分段式 CIP 清洁
确认，初步获得了 DHT(根据在研产品生产用缓冲
液的实际保留时间预估 )、AHT(决定 2批次生产之
间的挂碱频率 )和CHT 数据，从而完成生物制品配
液单元清洁工艺的开发。
1 仪器与材料
PB-10 型pH 计(上海仪电科学仪器有限公司 )；
S230
型电导率仪 [梅特勒 -托利多科技 (中国 )有限公司 ]；
OUV HS 型总有机碳分析仪 (德国耶拿分析仪器有限公司 )；
SP-Y 型生化培养箱 (湖北恒丰医疗制药设备有限公司 )；
TAL-40D 型试管恒温仪 (湛江安度斯生物有限公司 )；
BSC-
1604IIB2 型生物安全柜 (苏净安泰空气技术有限公司 )；无菌、
无热原的 500 mL 取样瓶 (上海晶安生物科技有限公司和湖
南比克曼控股有限责任公司 )。
2 方法与结果
2.1 清洁对象
配液单元不锈钢管罐系统的生产厂家为东富龙
科技集团股份有限公司，设备组成包括 ：罐体、控
制柜、附属管路。CIP 站包括控制柜、工作碱罐、
浓碱罐和水罐。清洁液 (2％氢氧化钠溶液 )由CIP
站工作碱罐经增压泵加压、回流泵驱动，通过管道
输送至大罐不锈钢清洁喷淋球，自罐顶喷淋至罐底
完成清洗，随后由罐底阀排出大罐，经由 CIP 站主
管道最终回流至工作碱罐，实现循环使用。PW 和
WFI 经过同样的流路完成清洗，由罐底阀排出大罐
时，PW 经本地排液口排出，WFI 则经 CIP 站主管
道排出口流出。
清洁验证水样为 ：不同管罐系统在 CIP 程序结
束时通过洁净空气吹扫获得的最终淋洗水样品 (用
于判断 CIP 程序的清洁效果 )；管罐清洁完成后放
置不同时间再进行生产，通过 WFI 快速淋洗程序取
样获得的淋洗水样品 (用于判断清洁后时效 )。以
上2种类型的清洗水样均由本公司科研开发部提供。
2.2 淋洗水样的检测及接受标准
根据《药品 GMP 指南：质量管理体系》的要求，
清洁后水样需进行全检，从物理、化学及生物学角
度全面评价设备清洗后的洁净水平。按 ChP 2020
年版二部对注射用水的要求，接受标准确定为：目
视检查应无异物或污物；pH 值应为 5.0 ～7.0；细
菌内毒素检测时，管内凝胶不能保持完整并易从管
壁滑脱为合格，同时阴性、阳性对照成立；电导率
应≤ 1.3 μS/cm(25 ℃)；TOC 值应≤ 500 μg/L；微
· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2025, 56(12)
1578
生物限度检测时，100 mL 供试品中需氧菌总数应不
大于 10 cfu。
2.3 CIP 程序的第一次优化及清洁后时效的摸索
将初始 CIP 程序及 WFI 快速淋洗程序 (参数
设置如表 1所示，未作说明时均不改变 )模块 4中
的WFI 蓄水洗步骤参数 (WFI 蓄水清洗搅拌时间和
WFI 蓄水质量 )设置为 0，在程序运行的最后吹扫
阶段进行最终淋洗水取样、全检，所得结果用于判
断第一次优化后的 CIP 是否能达到清洁效果。清洁
后的管罐放置 3 d，每隔 24 h 用WFI 快速淋洗程序
进行淋洗并取样，同时进行微生物限度检测，所得
检测结果用于 CHT 的确定。初次修改 CIP 参数时，
5个管罐在 3 d 内均每天取样检测，共重复 3轮。在
连续 3 d 每个取样点微生物限度结果合格的情况下，
CHT 为末次 WFI 快速淋洗程序的起始时间与生产前
CIP 程序的结束时间的间隔。取 3轮验证试验中所
有样品 CHT 的最小值，作为 CIP 程序第一次优化后
的清洁后时效。
TK19/20 和TK21A ～D的5个管罐系统运行模
块1、2的整体用时约为 25 和24 min，CIP 程序优
化后的用时无变化 ；运行模块 3的整体用时约为 18
和12 min，CIP 程序优化后的用时略缩短，分别为
16 和11 min ；运行模块 4的整体用时均约为 15 min，
CIP 程序优化后的用时分别约为9和13 min。
TK19/20 管罐系统运行第一次优化后的 CIP 程序，
平均用时减少约 10 min ；
TK21A ～D管罐系统在
表1 CIP 程序及 WFI 快速淋洗程序的参数设置表
Tab.1 List of Parameter Settings of CIP Procedure and WFI Rapid Rinse Procedure
程序
模块 步骤名称 初始 CIP WFI 快速淋洗程序
TK19/20 管罐系统 TK21A ～D管罐系统 TK19/20 管罐系统 TK21A ～D管罐系统
公共 清洗供液泵转速 /(r·min–1)2 000 2 000 2000 2 000
清洗回液泵转速 /(r·min–1)1 800 1 600 1800 1 600
1
罐体清洗前吹扫时间 /s 60 60 60 60
WFI 进水管预洗时间 /s 25 40 0 0
罐体预清洗时间 /s 60 60 0 0
罐体预清洗后吹扫时间 /s 60 60 0 0
2
WFI 进水管充碱时间 /s 30 30 0 0
罐体碱洗时间 /s 120 120 0 0
蓄碱搅拌清洗时间 /s 60 60 0 0
碱洗时罐体蓄水质量 /kg 200 150 0 0
罐体碱洗后吹扫时间 /s 180 120 0 0
PW 或WFI 配碱 PW 配碱 PW 配碱 PW 配碱 PW 配碱
3
WFI 进水管 PW 洗时间 /s 30 50 0 0
主管路 PW 清洗时间 /s 0 30 0 0
主管路吹扫时间 /s 0 60 30 60
罐体 PW 清洗时间 /s 60 60 0 0
PW 蓄水搅拌清洗时间 /s 60 60 0 0
PW 洗蓄水质量 /kg 200 150 0 0
PW 洗电导率上限 /(μs·cm–1)1 1 1 1
PW 洗是否检测电导率 否 否 否 否
PW 洗后吹扫时间 /s 180 120 0 0
4
WFI 进水管 WFI 洗时间 /s 30 60 30 30
主管路 WFI 清洗时间 /s 0 30 0 0
罐体 WFI 清洗时间 /s 60 60 60 60
WFI 蓄水清洗搅拌时间 1)/s 60 60 0 0
WFI 洗蓄水质量 1)/kg 200 150 0 0
WFI 洗检测电导率上限 /(μs·cm–1)1 1 1 1
WFI 洗是否检测电导率 是 是 是 是
WFI 进水管吹扫时间 /s 30 30 30 30
罐体 WFI 洗后吹扫时间 /s 30 90 90 90
注：
1)该参数在 CIP 程序第一次优化后，设置为 0。
摘要：

)12(56ChineseJournalofPharmaceuticals2025,··中国医药工业杂志1576本公司血浆蛋白综合利用生产车间使用分布式控制系统(distributedcontrolsystem，DCS)加Batch批处理控制功能的自动化控制系统[1]，制备在研产品和临床样品。由于缺乏对该自动化系统控制的管罐进行清洁验证的经验，故以不接触蛋白的配液单元不锈钢管罐的清洁工艺为基础，开发生物制品配液单元原位清洗(insitucleaning，CIP)的清洁程序，旨在为后续生产同步开展的清洁验证及其他接触蛋白的管罐系统清洁工艺提供数据支持。清洁工艺开发包括清洁程序、清洁前时效、清配液...

展开>> 收起<<
配液单元清洁工艺的开发.pdf

共7页,预览7页

还剩页未读， 继续阅读

声明：如果您的权利被侵害，请联系我们的进行举报。

相关推荐

更多
立即下载
作者：大傻蛋 分类：实用文档 价格：50质量币 属性：7 页 大小：2.3MB 格式：PDF 时间：2026-06-29

相关内容

更多

热门标签

管理 医疗器械 程序 ISO 指南 报告 器械 GB 验证 中文
/ 7
评分 收藏
分享
立即下载 VIP免费下载
客服
关注