美国-FDA《cGMP-生产和过程控制相关法规问答》中微生物控制若干问题的分析与启示
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· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2026, 57(2)
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美国 FDA 于2024 年5月发布了《cGMP 生产
和过程控制相关法规问答》(Questions and Answers
on Current Good Manufacturing Practice Regulations |
Production and Process Controls) 指南文件 ( 以下简称
“《指南》”)。该《指南》以《联邦食品、药品和化
妆品法案》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，
FD&C Act)、《美国联邦法规》第 21 卷(
The Code
of Federal Regulations，21 CFR)、《现行药品生产质
量管理规范》(Current Good Manufacturing Practice，
cGMP) 及相关指导原则为依据，以问答形式表达了
FDA 对涉及药品生产和过程控制的 23 个问题的观
点，其中也包含了不具有约束力的建议。本文将《指
南》中涉及微生物控制的内容归纳为 ：无菌生产工
艺药品、非无菌药品中的不可接受微生物、药品微
生物控制共性问题及眼用制剂的无菌性，从这 4个
方面进行介绍和分析，借鉴国外先进经验，促进国
内的新药开发和过程控制，降低微生物污染风险。
1
《指南》概述
《指南》中有 12 个问题(表1) 涉及微生物控制，
占比 52％。
由表 1可知，《指南》中的问题 3、6、10、14、
22 涉及无菌产品，问题 11、
12、
13 涉及局部消毒产品，
美国 FDA《cGMP 生产和过程控制相关法规问答》中微生物控制若干
问题的分析与启示
Analysis and Insights on Microbial Control Issues in the FDA “Questions and Answers
on Current Good Manufacturing Practice Regulations | Production and Process Controls”
李 辉 1，陶福芳 2，王似锦 3，绳金房 2，马仕洪 3*
(1. 陕西盛德泰林生物安全技术检测有限公司，陕西西安 710065 ；2. 陕西省药品技术审评中心，陕西西安 710065 ；
3. 中国食品药品检定研究院，北京 100050)
LI Hui1, TAO Fufang2, WANG Sijin3, SHENG Jinfang2, MA Shihong3*
(1. Shaanxi Shengdetailin Biological Safety Technical Testing Co., Ltd., Xi’an 710065; 2. Shaanxi Center for Drug Evaluation, Xi’an 710065;
3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050)
摘要 ：该 文 介绍并分析了美国 FDA《cGMP 生产和过程控制相关法规问答》指南文件，通过其中 12 个与微生物控制相关的
问答，从无菌生产工艺药品、非无菌药品中的不可接受微生物、药品微生物控制共性问题及眼用制剂无菌性 4个方面，探
讨加强药品生产过程中微生物控制的方法。对无菌工艺生产的药品，应关注非传统微生物污染、培养基模拟灌装试验频率
和环境监测 ；对非无菌药品，应建立不可接受微生物的书面程序，并进行风险评估和控制 ；共性问题包括抑菌效力和局部
消毒产品，不可利用抑菌剂降低药品的初始微生物负载并予以放行，局部消毒产品也应关注微生物污染风险 ；对眼用制剂，
应确保其生产过程和有效期内的无菌性。最后，结合 ChP 2025 年版的制修订动态，提出了制定微生物控制策略的相关建议，
以期提升国内药品的微生物控制水平，降低微生物污染风险。
关键词 ：
FDA ；风险评估 ；微生物控制 ；无菌生产工艺 ；培养基模拟灌装 ；抑菌效力 ；不可接受微生物 ；眼用制剂
中图分类号 ：R917 ；R95 文献标志码 ：A 文章编号 ：1001-8255(2026)02-0236-07
引用：李 辉, 陶福芳, 王似锦, 等．美国FDA《cGMP生产和过程控制相关法规问答》中微生物控制若干问题的分析与启示
[J]．中国医药工业杂志, 2026, 57(2): 236-242．DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2026.02.015
收稿日期 ：2025-03-24
基金项目 ：陕西省重点研发计划项目 (2022SF-390)、陕西省创新能
力支撑计划项目 (2023-CX-PT- 42)
作者简介 ：李 辉，副主任药师，从事药品微生物检测与控制。
通信作者 ：马仕洪，主任药师，从事药品微生物控制与标准研究。
药学管理与信息
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2026, 57(2) · ·
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问题 19、20 涉及非无菌产品，问题 21 涉及微生物
控制共性问题，问题 23 为无菌产品中的眼用制剂。
根据所讨论的内容相似性，进一步归纳、讨论局部
消毒产品、抑菌剂和抑菌效力等相关内容。
2 无菌生产工艺药品
2.1 支原体污染
问题 3是某企业在隔离系统内开展灌装工艺的
培养基模拟灌装试验时，出现多次失败。该培养基
模拟灌装试验中，使用的是商品化非无菌散装干粉
TSB( 配制后经 0.22 μm 除菌过滤器过滤，制成无
菌液体培养基 )。通过传统微生物学方法，包括选
择性 ( 如血平板 ) 和非选择性 [ 如 TSB 和胰酪大豆
胨琼脂培养基 (tryptic soy agar，TSA)] 培养，以及
显微观察进行调查溯源，但结果未能有效分离或回
收污染微生物。随后，使用 16S rRNA 基因鉴定方
法，鉴定该污染菌为莱氏无胆甾原体 (Acholeplasma
laidlawii)，溯源结果显示其源自所使用的 TSB 培养
基，即污染菌来自使用的培养基而非生产工艺。
莱氏无胆甾原体属于支原体，仅包含细胞膜，
无细胞壁，对 β- 内酰胺类药物不敏感，也不吸收革
兰染色液 ；其单个生物体呈多形性 ( 如球状、棒状、
细丝状等各种形状 )，能穿透 0.2 μm 过滤器，但可
被 0.1 μm 的过滤器截留 [1]。莱氏无胆甾原体与动
物来源的材料有关，而微生物培养基包含动物源性
成分。目前，该企业已采用 0.1 μm 过滤器过滤制备
TSB 用于培养基模拟灌装试验 ( 注意 ：
FDA 不希望
或不要求企业定期使用 0.1 μm 过滤器制备培养基 )；
并且，采用选择性培养基 [ 如 Pleuropneumonia-Like
Organisms (PPLO) 液体琼脂培养基 ] 监测支原体，
以及重新进行清洁验证以证明其去除情况。若培养
基供应商能提供经辐照处理的无菌 TSB，企业可优
先考虑选用，以降低微生物污染风险。
该案例中，企业通过彻底调查，确定了污染的
根本原因并采取了适当的纠正措施。
2.2 螺旋体污染
钩端螺旋体是需氧革兰阴性螺旋菌，使用氧气
作为电子受体，长链脂肪酸作为主要能量来源。钩
端螺旋体可分为致病性和非致病性两大类，前者能
引起人和动物的钩端螺旋体病 [2]。当前，钩端螺旋
体污染并不多见，因为细胞培养后的纯化工艺能防
止其残留在成品原料药中。对报告案例相关产品的
原料药检测中未检出钩端螺旋体，且在已知的案例
研究中也未发现其影响产品质量的情况。
然而，FDA 提供此信息是为了提醒生产企业，
这类微生物可能会造成以下影响 ：①穿透除菌级膜
式过滤器 ；②出现在生产现场环境中 ；③影响产品
表1 与微生物控制相关的 12 个问题
Tab.1 12 Questions Related to Microbial Control
问题编号 问题内容 FDA 的简要观点
3某企业有多个培养基模拟灌装试验失败的案例。使用胰酪大豆胨液体培养基 (tryptic soy broth，TSB)进行培养基
模拟灌装试验，TSB 通过 0.22 μm除菌过滤器过滤除菌。调查未发现任何明显的原因，污染源可能是什么？ 需调查确认
6
从 cGMP 角度看，无菌生产工艺药品的生产企业在设施确认时仅参考 ISO 14644-1《洁净室及相关受控环境 第1
部分 ：按粒子浓度划分空气洁净度等级》 和 ISO 14644-2《洁净室及相关受控环境 第2部分 ：通过粒子浓度监测
提供洁净室空气洁净度性能证据》，是否可以接受？
否
10 相较于班次数，培养基模拟灌装试验的频率定为多少？一般情况下，每年、每班、每条生产线应重复 2次培养基
模拟灌装试验，在隔离系统中进行的工艺是否要求具有相同的频率？ 不一定
11 为什么 FDA 关注人用局部消毒产品？ 存在安全风险
12 哪些特定的 cGMP 法规可能对局部消毒产品的生产企业有指导作用？ FD&C Act 第510 节，21
CFR 第210 和211 部分
13 生产企业如何评估和解决局部消毒产品的微生物污染风险？ 风险评估
14 钩端螺旋体属可穿透除菌级过滤器吗？如果可以，生产企业在药品全生命周期风险管理工作中应如何控制？ 是
19 对于 USP 收载的处方中含有抑菌剂的非无菌药品，如果初始检测时需氧菌总数超标，但放置 2 周后检测合格，
是否可以放行该批产品？ 否
20 药品生产企业是否需要制定书面程序来防止不可接受微生物在非无菌药品中的生长？“不可接受”究竟作何定义？ 是
21 对于含有抑菌剂的药品，是否有必要在批产品放行和稳定性试验中测定抑菌剂含量？ 是
22 对于非最终灭菌的无菌药品，参数放行是否可行？ 否
23 如果多剂量眼用制剂的生产条件不能确保产品在整个有效期内的无菌性，FDA 是否认为这些产品是“假药”？ 是
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生产 ( 如影响产量、杂质水平、工艺性能等 )。由于
当前药典收载的生物负载测试对该类微生物存在局
限性，因此未在检测中发现。作为一般原则，生产
企业应采用合理的风险管理，并了解已报道的可能
影响生产工艺 ( 如细胞培养生物技术、传统无菌药
品生产 ) 的异常微生物类群。生产企业应评估自身
特点，了解潜在风险，并在了解可能或新出现的污
染风险基础上，实施适当的风险管理。在产品和工
艺生命周期中，生产企业应酌情实施预防措施。如
果可能存在或已发生钩端螺旋体污染，为了说明该
微生物的风险情况，纠正程序和措施应至少包括以
下内容。①回顾已发表的相关文献和技术报告。②
必要时使用分子生物学方法或非常规微生物监测方
法，检测可能存在于生产工艺或直接环境中的、难
以检测的钩端螺旋体。例如，采用 EMJH 培养基或
其他适宜的专用培养基，使用经验证的 PCR 法快速
筛查和检测螺旋体 ；或考虑使用特殊染色技术或其
他方法进行鉴别。需要注意的是，这类微生物的生
长通常非常缓慢。
2.3 培养基模拟灌装试验频率
企业应基于风险管理，依据操作类型和培养基
灌装工艺设计，合理设置与轮班相关的培养基模拟
灌装试验频率。对于多班次运行的封闭式、高度自
动化系统，具有严格培养基灌装工艺设计的企业可
减少培养基模拟灌装试验频次，但须确保每条无菌
工艺生产线至少每半年进行 1次培养基模拟灌装试
验。FDA 在2004 年发布的行业指南《用无菌工艺
生产的无菌药品》指出 ：代表每个班次和班次转换
的技术及干预措施应纳入半年 1次的工艺确认计划
的设计中。此外，
EU GMP 附录 1《无菌药品的生产》
规定 ：无菌药品的生产通常每个班次和每个工艺应
每年重复 2次培养基模拟灌装工艺测试。
某些生产设计 ( 隔离系统和密闭样品瓶灌装 )
可在整个生产工艺中将无菌工艺与微生物污染风险
( 如操作员和周围房间环境 ) 隔离。对于此类封闭
系统，若生产设备的设计具备稳健性且生产过程中
的手动操作范围已实现最小化，企业在确定培养基
模拟灌装验证方法时可进行如下考虑 ：预计每年对
采用两班制运行的传统无菌工艺生产线开展 2次评
估，最终完成4次培养基模拟灌装试验。但是，对
于在隔离系统中分 2班次进行的无菌灌装工艺，每
年执行少于 4次的培养基模拟灌装试验也是合理的，
同时仍需每半年评估 1次生产线，以确保无菌工艺
处于持续受控状态。较低的培养基模拟灌装试验运
行总数应基于合理的风险评估，如果出现污染问题
( 例如产品无菌检查失败、培养基模拟灌装试验失
败、任何有问题的环境趋势 )，都需要重新进行评
估。以上情形不适用于限制访问屏障系统 (restricted
access barrier systems，RABS)。
2.4 环境监测
从cGMP 角度看，无菌生产工艺药品的生产企
业在进行设施确认时，仅依据 ISO 14644-1 和ISO
14644-2 标准是不可接受的。实际上，企业应将这些
ISO 标准与适用的 FDA 法规、指南及其他相关参考
资料结合应用，以确保洁净环境处于恰当的受控状
态。企业应采取适当措施强化 ISO 的建议 (例如使
用微生物数据 )，从而使制药设施不低于 cGMP 要求。
2.5 参数放行
参数放行仅适用于最终灭菌的药品。尽管最终
灭菌和无菌生产工艺生产的每批药品在上市前均须
符合无菌检查要求，但这 2种工艺生产的药品间存
在内在差异。
最终灭菌药品是由灭菌器在其最终密封容器中
进行灭菌。在生产过程中，要以较高的精度和准确
度对离散的物理参数 ( 即关键工艺参数，如温度、
压力和时间等 ) 进行连续监测和控制。参数放行是
一种基于关键工艺参数监控替代最终产品检验的无
菌放行程序。监视器在参数放行中扮演核心角色，
通过持续监测关键工艺参数来证明灭菌物品已暴露
于规定的物理条件。这使得生产企业能够将灭菌周
期参数的遵守情况与监测数据相结合，以确定热致
死率，从而直接确认药品的无菌性并替代无菌检查。
相比之下，无菌生产工艺不会对最终密封容器
中的药品进行灭菌操作。在整个无菌生产操作中，
依赖间接监测方法来评估和保障药品的无菌性。在
100 级洁净度 ( 对应 ISO 5) 环境中执行除菌过滤工
摘要：
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236美国FDA于2024年5月发布了《cGMP生产和过程控制相关法规问答》(QuestionsandAnswersonCurrentGoodManufacturingPracticeRegulations|ProductionandProcessControls)指南文件(以下简称“《指南》”)。该《指南》以《联邦食品、药品和化妆品法案》(FederalFood，Drug，andCosmeticAct，FD&CAct)、《美国联邦法规》第21卷(TheCodeofFederalRegulations，21CFR)、《现行药品生产质量管理规范》(CurrentGoodManufacturing...
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作者：大傻蛋
分类：实用文档
价格：50质量币
属性：8 页
大小：1.15MB
格式：PDF
时间：2026-06-29
