ASTM E3219-25 基于健康的风险暴露限值(HBELs)的推导（中文）

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1
该国际标准是根据世界贸易组织技术性贸易壁垒（TBT）委员会发布的《关于制定国际标准、指南和建议的原则的决定》中确立的国际公认标准化原则制定的。
国际的
编号：E3219-25
标准指南
基于健康的风险暴露限值（HBELs）的推导¹
本标准采用固定编号E3219发布；紧随编号后的数字表示原始采纳年份（如为修订版本则表示最近一次修订年份）。括号内数字表示最近一
次重新批准年份。
上标ε（ε）表示自上次修订或重新批准以来的编辑变更。
1.范围
1.1 本指南阐述了对活性药物成分（API）相关数据进行
整合性解读的科学流程，该流程需综合考虑研究充分性、
相关性、可靠性、有效性以及化合物特异性特征（例如效
价、毒理学特征和药代动力学参数），最终得出API的数值
评估结果。该结果将用于同一生产设施中不同产品生产过
程中的交叉污染质量风险管理（ICH Q9）评估。
1.2 本指南阐述了基于健康风险的暴露限值（HBEL）计
算与记录的一般性指导原则。该指南旨在为相关专业人员
提供 HBEL 推导参考依据，并尽可能统一不同方法与术语
体系。
1.3 本指南适用于在需要时计算和记录用于清洁验证与
确认的 HBEL（包括生物制品）、中间体、清洁剂、辅料
及其他化学品（即试剂、生产残留物等）（参见指南F
3127和E3106）。适用范围涵盖生产设备与医疗器械表面
的清洁及交叉污染处理，但不包括可浸出物/可提取物（依
据21 CFR 211.67、21 CFR 610.11、21 CFR 820.70 及21
CFR 111.27）。即将发布的ICH Q3E指南将专门针对生产
设备中的可浸出物/可提取物进行规范。
1.4 本指南中的原则亦可作为制定职业暴露限值的基础
依据。
1.5 本指南所述原则可应用于小分子或大分子药物以及
分离药物中间体的研发与商业化生产过程中。
1.6 必要时（例如因存在差异），可针对特定暴露途径
（如口服、吸入及肠胃外途径）设定后续产物 HBEL 值。
！本指南由ASTM委员会E55药品和生物药品生产委员会管辖，且由测量系统和分析分
委会E55.14负责。
现行版本批准日期：2025年3月15日。发布日期：2025年6月。最初批准日
期 ：2020 年 。 上 一 版 本 最 后 批 准 日 期 ：2020 年，版本号E3219-20。DOI：
10.1520/E3219-25。
若制剂生产时每日剂量并非针对50kg标准成人群体，而是
根据体重较低的目标人群调整剂型，则需考虑生物利用度
差异及特定患者群体（例如儿童）的适应性。
1.7 本指南的主要目的是确保通过药品暴露于残留活性
物质及中间体的人类患者的安全性。本指南的一般原则亦
可适用于兽用药品的生产。然而，可能存在某些独特的毒
理学与药理学物种特异性差异（如代谢特征与敏感性），
以及本指南未涵盖的假设因素（如兽用药品的体重参
数）。
1.8 本指南可单独使用，亦可与ASTM国际发布的其他
拟议E55标准联合使用。
1.9 单位——以国际单位制（SI）单位表示的数值应被
视为标准值。本标准未包含其他计量单位。
1.10
本标准并不声称能解决与其使用相关的所有安全问
题（如有）。使用者有责任在使用前建立适当的安全、健
康及环境实践措施，并评估法规限制条款的适用性。
1.11
本国际标准依据世界贸易组织技术性贸易壁垒
（
TBT
）委员会发布的《国际标准、指南和建议制定原则
决定》中确立的国际公认标准化原则制定。
2.参考文献
2.1 ASTM
标准：
²
E29试验数据中有效数字的使用方法，用于确定是否符合规范要
求
E1262中国仓鼠卵巢细胞/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶操作指
南
²如需参考ASTM标准，请访问ASTM网站www. astm.org，或联系ASTM客户服
务部www. astm.org/contact。如需获取ASTM标准年鉴卷信息，请参阅ASTM网站
上该标准的文件摘要页面。
版权所有 © ASTM International，地址：100 Barr Harbor Drive，邮政信箱C700，West Conshohocken，PA 19428-2959，美国。
2
基因突变检测
E3106基于科学与风险的清洁工艺开发与验证指南
E3263制药设备及医疗器械目视检查资质评定规范残留物
F619医用设备中所用材料的提取方法
F719兔子原发性皮肤刺激材料试验方法
F748材料与器械生物试验方法选择实践
F750通过小鼠全身注射评估材料提取物急性全身毒性的方
法
F756材料的溶血性能评估方法
F763植入式医疗器械材料短期肌肉内筛查方法
F813医疗器械材料直接接触细胞培养评价方法
F895琼脂扩散细胞培养筛选细胞毒性试验方法
F981用于评估肌肉和骨组织对医疗领域中长期植入材料
反应的实践方法 设备
F1408移植材料皮下筛查试验操作规程
F1439移植物材料致瘤潜力终身生物测定执行指南
F1903细胞对Par反应检测方法
体外小滴
F1983《植入用可吸收生物材料特定组织效应评估方法》
F2382循环血液接触医疗器械材料对部分凝血活酶时间
（PTT）影响的评估试验方法
F2808用于评估产品和材料对皮肤反复或长期接触后皮肤刺激
反应的膝后（BTK）试验测试方法
F2888血小板白细胞计数检测方法——用于心血管血管
材料血液相容性评估的体外测量方法
F2901用于评估医疗器械潜在神经毒性的试验选择指南
F3127用于医疗器械生产过程中所用清洁工艺验证的指南
2.2 ISO
标准：
³
ISO 10993-1医疗器械生物学评价-第1部分：风险管理过
程中的评价与试验
ISO 10993-4医疗器械生物学评价-第4部分：与血液相互
作用试验的选择
ISO 10993-6医疗器械生物学评价-第6部分：植入后局部
效应试验
³可从美国国家标准协会（ANSI）获取，地址：纽约州纽约市西43街25号4层，邮编10036，
http://www.ansi.org
ISO 10993-10医疗器械生物学评价第10部分：皮肤致敏试验
ISO 10993-11医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试
验
ISO 10993-17医疗器械生物学评价 第17部分：医疗器械
的毒理学风险评估
constituents
ISO 10993-23医疗器械生物学评价第23部分：刺激试验
ISO 17664医疗保健产品处理 -信息由医疗器械制造商提
供，用于医疗器械处理
2.3 ICH
指南：
⁴
ICH M7(R2)指南：对药物中DNA反应性（致突变性）杂
质的评估与控制以限制潜在致癌风险——问题与答案
Swer s
ICH M7(R2)增补文件ICH M7指南原则在计算特定化合物可
接受摄入量中的应用
ICH Q3A（R2）新原料药中的杂质
ICH Q3B（R2）新药产品中的杂质
ICH Q3C (R9)杂质：残留溶剂指导原则ICH Q3D (R2)
元素杂质指导原则
ICH Q9(R1)质量风险管理
ICH S9抗癌药物的非临床评价
2.4
联邦法规：
⁵
21 CFR 111.27您使用的设备和器具需要满足哪些要求？
21 CFR 211.42(d)设计与施工特征
21 CFR 211.46(d)通风、空气过滤、空气加热及
冷却
21 CFR 211.67设备清洁与维护
21 CFR 211.176青霉素污染
21 CFR 610.11通用安全要求
21 CFR 820.70生产与工艺控制
2.5
其他文件：
WHO 2021附录2：在清洁验证中纳入基于健康的风险暴
露限值（HBELs）时需考虑的因素，TRS 1033 ⁶
3.术语学
3.1
定义：
3.1.1可接受日暴露量（ADE，n）——这一基于健康标准的
暴露限值（HBEL）术语与允许日暴露量（PDE）同义；详见
HBEL 。
3.1.2 积累，指生物体或其某部分中某种物质含量的进行性
增加
4可从人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）获取，ICH秘书处，9，
chemin des Mines，P.O.Box 195,1211 Geneva 20，Switzerland，http://www.ich.org.
http://WWw.access.gpo.goV
可从美国政府印刷局，文件主管，732 N. Capitol St.，NW，Washington，DC
20401-0001， 获取。
6可从世界卫生组织（WHO）获取，地址：Avenue Appia 20,1211 Geneva 27，
Switzerland，https://www.who.int.
3
该现象的发生是由于重复给药时通过所有暴露途径的摄入
速率超过机体清除该物质的能力，最终导致稳态组织浓度
高于单次给药时的浓度水平。
3.1.3
调整因子；
AF
，
n
——定量风险评估中使用的数值
因子，用于表示或允许特定实验室物种或暴露人群所观察
到的暴露浓度及其相关健康结局在目标人群暴露浓度下的
外推、不确定性或变异性（例如从动物到人类患者，以及
短期暴露与长期暴露的关联），该目标人群暴露浓度需与
相同给药剂量相关联。
3.1.3.1 讨论—— 与 不 确 定 性 系 数 （UF）、 修 正 系 数
（MF）及安全系数（SF）等术语同义。理想情况下，AF
值应基于定量化学特异性毒代动力学（TK）或毒效动力学
（TD）数据（或两者结合），并综合考虑种间外推、暴露
持续时间、种内变异性、效应严重程度等因素。由于缺乏
化学特异性TK与TD数据，通常采用默认AF值。本指南
中，“药代动力学（PK）”与“药效动力学（PD）”在
HBEL 设定背景下，本质上与毒代动力学及毒效动力学概
念同义。
3.1.4
不良反应，即受试品引起的动物形态学、生理学、
生长、发育、繁殖或寿命方面的变化
，可能造成维持稳态
的功能能力受损或对额外挑战的反应能力受损或两者兼有
(1-4).7
3.1.4.1讨论——在为非预期污染物或残留物制定 HBEL
时，具有生物学意义的药理学效应应被视为不良反应。
7
3.1.5
基准剂量
/
基准浓度，
BMD/BMC
，
n
—通过数学推
导得出的物质剂量，该剂量能使不良反应的反应率相对于
该效应的背景反应产生预定变化（
5- ）。
3.1.5.1讨论——BMD或BMC指中心估计值。基准剂量下
限（BMDL）和基准下限浓度（BMCL）分别指BMD 或
BMC单侧95%置信区间对应的下限值。
5-7
3.1.6
基准反应率，
BMR
，
n
—相对于该不良反应的背景
反应率所预设的变化
（例如，对于定量（“是/否”）或连
续数据，反应率为10%）（ ）。
3.1.6.1 讨论——基础代谢率（BMR）是推导骨密度（BMD）和骨矿物质含量
（BMC）的基础。
3.1.7 生物利用度，指给药或暴露后进入体循环的物质的n-分
数。
括号内加粗数字指代本标准末尾的参考文献列表。
3.1.8 致癌物，指能够增加恶性肿瘤发生率、缩短其潜伏
期或加重其严重程度及多发性的物质。
3.1.8.1 讨论——在某些情况下，良性肿瘤的诱发可能有
助于判定该物质可能具有致癌性。术语“肿瘤”与“肿瘤
形成”可互换使用（8）。通过与脱氧核糖核酸（DNA）
相互作用（遗传毒性）可能导致肿瘤形成的致癌物，与通
过不涉及遗传毒性机制（非遗传毒性）导致肿瘤形成的致
癌物予以区分。
3.1.9
临床相关性、生物学意义
的患者健康状况暴露后变
化。
3.1.10 关键效应（critical effect）、首次不良反应（n—first
adverse effect）或其已知前兆，指在经过种间差异与个体间
变异性适当调整后，于剂量/浓度递增梯度中出现的效应(9)。
3.1.10.1讨论——该效应应与目标人群相关（例如患者或
健康员工的非预期暴露），即同时具有统计学显著性和临
床相关性。在此背景下，“关键效应”指主导效应虽非预
期但本质上未必有害。关键效应可能导致最低 HBEL ，但
存在例外情况。
3.1.11 药物过敏，n-免疫介导性药物超敏反应。
3.1.11.1讨论——在四种超敏反应类型中，I型（即刻性
IgE介导的超敏反应）最为常见，属于真正的过敏反应
（10，11）。T细胞介导的（IV型）超敏反应属于迟发型
反应，是第二常见的类型。
3.1.12 基因毒性（n—亦称遗传毒性）；指由DNA损伤
及基因表达改变所导致的效应。
3.1.12.1讨论——基因改变的四种类型包括：基因突变
（基因内DNA序列的变化）、染色体畸变（染色体结构的
变化）、非整倍体/多倍体（染色体数目增加或减少）以及
表观遗传学（DNA的外部改变，如甲基化）。
3.1.13
通用评估因素，用于评估科学技术信息质量与相关
性的
n
因素
。
3.1.13.1
12
讨论——五项通用评估因素包括健全性、适用性
与实用性、清晰度与完整性、不确定性和变异性，以及评
估与审查（ ），以及所应用的质量保证水平。
信息与信息的预期用途相称，且该信息所需置信度合理（13）。
3.1.14 仿制药，指在剂型、规格、给药途径、质量与性
能特征以及预期用途方面与品牌/参比制剂具有可比性的药
物产品。
3.1.14.1 讨论——生物类似药属于仿制生物制品。

标签： #ASTM #中文 #风险

摘要：

1该国际标准是根据世界贸易组织技术性贸易壁垒（TBT）委员会发布的《关于制定国际标准、指南和建议的原则的决定》中确立的国际公认标准化原则制定的。国际的编号：E3219-25标准指南基于健康的风险暴露限值（HBELs）的推导¹本标准采用固定编号E3219发布；紧随编号后的数字表示原始采纳年份（如为修订版本则表示最近一次修订年份）。括号内数字表示最近一次重新批准年份。上标ε（ε）表示自上次修订或重新批准以来的编辑变更。1.范围1.1本指南阐述了对活性药物成分（API）相关数据进行整合性解读的科学流程，该流程需综合考虑研究充分性、相关性、可靠性、有效性以及化合物特异性特征（例如效价、毒理学特征和药代...

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